Od svoje izgradnje Arena je korištena za igre i predstave za građanstvo, ali nakon što je kršćanstvo postalo državnom vjerom, car Honorije zabranio je igre uredbom 404. godine. Zbog uredbe, ali i zbog nesigurnih i nemirnih vremena uporaba građevine osjetno je smanjena.
Slijedećih je stoljeća amfiteatar izgubio svoj društveni značaj i ulogu, kameni blokovi i drugi dijelovi njegove unutrašnjosti korišteni su za obnovu i izgradnju kuća i gradskih bedema. Da bi sačuvao amfiteatar od uništenja zbog odnošenja građevinskog materijala akvilejski je patrijarh između 1260 i 1273. godine odredio da svatko tko odnosi kameni materijal s amfiteatra mora platiti kaznu od 100 bizantskih zlatnika. No i dalje je bio izložen rušenju i odnošenju materijala pa je Gradsko vijeće Pule zabranilo 1458. godine rušenje i korištenje građe sa spomenika.
Kroz stoljeća amfiteatar je sporadično korišten za održavanje sajmova ali s vremenom je unutrašnjost potpuno urušena i zarasla vegetacijom pa je prostor korišten i kao pašnjak.
Velika je opasnost zaprijetila amfiteatru 1583. godine, kada je Veliko vijeće Mletačke republike donijelo odluku da se vanjski zid amfiteatra demontira kamen po kamen i prenese u Veneciju. Ovoj se odluci usprotivio senator Gabriele Emo te je iz zahvalnosti na sjeverozapadnom tornju amfiteara uzidana ploča s njegovim obiteljskim grbom i latinskim natpisom: "Sveukupno puljsko građanstvo vječno postojanje spomenika, starog gradskog amfiteatra zahvaljuje Gabrijelu Emu, sinu Petra, odličnom i prejasnom mletačkom senatoru, 1583".
Posljednji veliki val uništavanja unutrašnjosti amfiteatra dogodio se početkom 18. stoljeća prilikom polaganja temelja za zvonik puljske katedrale. U njegove je temelje ugrađeno više od 70 obrađenih stepenica sjedišta.
Arheološka istraživanja
Arheološka istraživanja prvi je, u više navrata, provodio Gian Rinaldo Cali sredinom 18. stoljeća, a kratko ih je nastavio maršal Marmont. Za vrijeme austrijske vladavine u Istri istraživanja su ponovo započela po nalogu cara Franje I., a na čelu im je stajao Pietro Nobile odnosno Francesco Bruyn i Giovanni Carrara, a istovremeno se amfiteatrom bavio i kanonik Pietro Stancovich. Krajem 19. i početkom 20. stoljeća istraživanjima se bavio i arheolog Anton Gnirs. Uporedo s istraživanjima, od početka 19. stoljeća na amfiteatru su vršeni i zahvati konzervacije i rekonstrukcije.
Za vrijeme drugog svjetskog rata amfiteatar je srećom bio pošteđen razaranja. Svake su godine vršeni manji i veći zahvati uređivanja i održavanja unutrašnjosti. Najveći radovi 20. stoljeća bili su oni na dijelu prizemlja zapadne strane amfiteatra između 1985. i 1987. godine. Slijedeći su opsežni radovi bili oni na sjeverozapadnoj kuli amfiteatra, a koji su dovršeni 2011. godine.
